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含有杂原子的中环化合物在自然界中广泛存在，且大多具有重要的生物活性，如Vinblastine、Rhazinilam、BrevetoxinA等，但这类化合物的合成以及性质的研究一直比较少见。中环化合物具有角张力（anglestrain）、扭转张力（torsionalstrain）和跨环张力（transannularstrain），因而其合成是有机化学领域的一大挑战。
近日，新加坡国立大学的赵宇教授和重庆大学的蓝宇教授课题组联合报道了手性钯络合物催化分子间的[5+4]环加成反应、立体选择性构建九元杂环化合物的策略，并探究了这类中环化合物的特殊化学性质。相关工作发表在J.Am.Chem.Soc.上。
在前期成功构建非手性九元杂环（Angew.Chem.Int.Ed.,,56,）的基础上，作者设想选取合适的手性配体可以得到手性纯九元杂环化合物，通过对反应过渡态（TS）的构象分析发现：（1）新的手性中心产生于C-O键形成之时，但是手性钯催化剂却在远离手性中心的位置，诱导产生新的手性中心比较困难；（2）烯丙基钯中间体（Pd-π-allyl）与底物氮杂双烯体（azadiene）没有明确的相互作用，难以区分氮杂双烯体的Re面和Si面。手性配体的选择将成为反应能否成功的关键。作者在条件筛选中发现，大多数配体参与反应时不能或仅能得到极少量的产物，只有少数的手性膦配体如MOP、QUINAP、Segphos、Chiraphos可以得到较高的ee值，其中以chiraphos效果最好（79%ee）。他们通过进一步降低反应的温度、延长反应时间，最终可使ee值提高到88%，并得到良好的产率。
作者随后考察了该反应的底物适用性。部分底物在0°C下活性较低，反应只能在室温下进行。包含不同电性或位阻取代基的底物azadiene和VEC（乙烯基乙基碳酸酯）参与反应时效果良好，产物ee值稳定在80-90%之间，最高可达到92%。作者还以产物3u为例，常温下得到87%的ee值，进一步重结晶可将ee值提高到99%，并由此确定了产物的绝对构型。
一直以来，中环化合物的性质少有报道，此类含氮、氧杂原子的九元环化合物更是首次成功合成，作者于是对这类化合物的性质进行了研究。作者首先利用产物的构型特点立体选择性得到了环氧化产物，ee值保持不变，随后进一步发现环氧九元杂环可在路易斯酸（BF3?Et2O）的作用下，以单一的立体选择性转化成多环缩醛结构。他们结合密度泛函理论（DFT）计算推断反应的机理，BF3首先活化环氧生成离子对中间体，其中碳正离子与苯并呋喃基团基于π-阳离子作用相互接近，苯并呋喃C2位作为亲核中心，进攻碳正离子跨环形成C-C键，同时苯并呋喃去芳构化。环上氧原子的孤对电子成键形成氧鎓离子，促使C2位原始的C-C断裂，重新形成苯并呋喃芳香结构。BF3活化的氧负离子立体选择性进攻氧鎓形成缩醛产物。
该重排过程涉及多个C-C键、C-O键的断裂和生成，苯并呋喃作为亲核中心进攻环氧，跨环生成新的C-C键。产物具有高度官能化的多环缩醛结构，包含多个手性中心，并以单一异构体的形式存在，ee值保持不变。九元杂环结构的特殊构型和电性特点是反应发生的关键。
由于中环结构的张力较大，九元环自身也有可能发生一些特别的转化。基于这一设想，作者将九元环产物在甲苯溶液中加热，得到一类新颖的并环结构，立体选择性中等（d.r.=3:1-6:1），两种非对映异构体分别由X射线单晶衍射分析加以确定。苯并呋喃与非活化的烯烃之间跨环形成C-C键，同时伴随对甲苯磺酰（Ts）基团由氮迁移至烯烃碳，形成一类空间高度拥挤的结构。该结构中含有四个连续的手性中心，其中两个为相邻的季碳，是常规方法较难得到的一类化合物。该过程又一次展示了九元氮氧杂环产物特殊的化学性质。对照实验发现，TEMPO/BHT可以阻断反应，而紫外光（λ=nm）照射的条件下反应可顺利进行，因此可判断该过程经历了自由基途径。结合DFT理论计算，作者提出可能的反应机理：化合物3a首先经过最低能量交叉点-1发生均裂，形成两个自由基中间体。该过程需要的能量为55.4kcal/mol，与加强热或UV照射激发反应的条件相符。Ts自由基与苯乙烯部分反应生成苄基自由基。氮自由基迁移至呋喃C2位，通过最低能量交叉点-2生成新的C-C键，得到6a。整体过程释放能量10.5kcal/mol。九元环的张力、构型以及苯并呋喃的富电性是这两类特殊跨环重排反应得以实现的基础。
总结
赵宇和蓝宇教授团队共同合作，实现了氮氧杂苯并呋喃并九元环结构的立体选择性合成，并探究了这类中环化合物的性质和特点。两种特殊的跨环重排反应构建多环结构的发现以及机理阐释是该工作的一大亮点。相关工作发表在J.Am.Chem.Soc.上。
该论文作者为：Zi-QiangRong,Li-ChengYang,SongLiu,ZhaoyuanYu,Ya-NongWang,ZherYinTan,Rui-ZhiHuang,YuLanandYuZhao
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